Hoe kunnen fouten tijdens DNA-replicatie tot kanker leiden

Telkens als de cellen van het lichaam delen, repliceert het DNA ook. Tijdens DNA-replicatie moet DNA-polymerase ongeveer 3 miljard basenparen in het menselijk genoom kopiëren. Helaas kan DNA-polymerase ook verkeerde nucleotiden aan het nieuw gesynthetiseerde DNA toevoegen. Verschillende cellulaire mechanismen worden gebruikt om deze onjuiste basen in de sequentie te repareren; sommige van deze mechanismen omvatten proeflezen, strenggerichte mismatchherstel, excisieherstel, directe omkering van DNA-schade en dubbelstrengs breukherstel. Echter, sommige replicatiefouten kunnen door celdeling doorgaan naar de volgende celgeneratie en mutaties worden. Deze mutaties, bekend als somatische mutaties, kunnen zich in het lichaam ophopen terwijl cellen delen, wat resulteert in kankers. Sommige kankermutaties, zoals kiemlijnmutaties, kunnen ook worden overgenomen door de volgende generatie.

Key Areas Covered

1. Hoe komen de fouten voor tijdens DNA-replicatie
     - Complementair basenparen,
2. Hoe zijn de fouten in DNA-replicatie verholpen
     - DNA-reparatiemechanismen
3. Hoe kunnen fouten tijdens DNA-replicatie tot kanker leiden
     - Mutaties in de kanker veroorzakende genen

Sleutelbegrippen: kanker, kankerverwekkende genen, celdeling, DNA-polymerase, DNA-replicatie, mutaties, herstelmechanismen

Hoe komen de fouten voor tijdens DNA-replicatie

Tijdens DNA-replicatie voegt DNA-polymerase complementaire nucleotiden toe aan de nieuw-synthetiserende DNA-streng op basis van de nucleotiden in de oude DNA-streng. Het patroon van gemeenschappelijke basenparen is de adenine basenparen met guanine en cytosine basenparen met thymine. De complementaire baseparing wordt getoond in Figuur 1.

Figuur 1: complementaire basisparing

Oorzaak van fouten in DNA-replicatie

De oorzaken van fouten in DNA-replicatie worden hieronder besproken.

1. De meeste replicatiefouten treden op als gevolg van het verkeerd paren van niet-tautomere nucleotiden zoals de basenparing van adenine met cytosine en thymine met guanine. De kleine verschuivingen in de positie van de nucleotiden in de ruimte worden getolereerd door de DNA-dubbele helix. Dit type base-mispairing staat bekend als een schommeling.
2. Sommige replicatiefouten treden op als gevolg van de tautomere verschuiving van binnenkomende nucleotiden. Zowel purines als pyrimidines kunnen voorkomen in verschillende chemische vormen die bekend staan ​​als tautomeren. Protonen nemen verschillende posities in dezelfde structuur in verschillende tautomeren in. Vandaar dat de meer gebruikelijke keto-vorm van de nucleotide-basen wordt verschoven naar de zeldzamere enolvorm. De tautomerisatie van guanine is weergegeven in Figuur 2.

Figuur 1: Guanine Tautomerization

3. Inserties of deleties van nucleotiden kunnen optreden tijdens strengslip in DNA-replicatie. Ze kunnen ook fouten in de DNA-replicatie veroorzaken.

Hoe zijn de fouten in DNA-replicatie verholpen

De fouten in DNA-replicatie kunnen op verschillende manieren worden opgelost. Sommige staan ​​hieronder vermeld.

1. Proofreading - DNA-polymerase is uitgerust met mechanismen zoals 'double-check' van de binnenkomende nucleotide en 3 'naar 5' exonuclease-activiteit om de mispairing-bases te corrigeren.
2. Strand-gerichte mismatch reparatie - Het Mut-eiwitcomplex herkent de vervormingen in de DNA-streng veroorzaakt door verkeerd geplaatste basen en corrigeert ze.
3. Nucleotide Excisie reparatie (NER) - De NER is een mechanisme voor het corrigeren van UV-schade aan de DNA-streng.
4. Directe omkering van DNA-schade - De directe omkering van DNA-schade is betrokken bij de verwijdering van de DNA-schade gevolgd door de hersynthese van de DNA-streng.
5. Dubbelstrengige breukreparatie - Niet-homologe eindverbindende en homologe recombinatie zijn twee soorten mechanismen betrokken bij de dubbelstrengige breukreparatie.

Hoe kunnen fouten tijdens DNA-replicatie tot kanker leiden

Hoewel de meeste van de niet-passende bases worden gerepareerd door de bovengenoemde mechanismen; sommige van de nucleotide-misparingen kunnen echter door celdeling worden overgedragen naar de volgende celgeneratie. Vervolgens worden ze mutaties door ze permanent op te nemen in de nucleotidesequentie van het genoom. De mutatiesnelheden zijn echter zo laag als één mutatie per 100 miljoen tot 1 miljard basenparen in de bacteriële genomen en één fout per 100 tot 1.000 nucleotiden in het menselijk genoom.

Mutaties worden verzameld binnen de celpopulatie terwijl ze zich delen. Hoewel mutaties genetische variaties binnen een populatie produceren als een positief effect van mutaties, veroorzaken de meeste mutaties kankers. Kanker is een abnormale celgroei die zich naar de andere delen van het lichaam kan verspreiden. Als de abnormale celgroei niet wordt verspreid naar de andere delen van het lichaam, wordt er naar een tumor verwezen. Over het algemeen veroorzaakt twee derde van de mutaties kankers. De mutaties in de genen die verantwoordelijk zijn voor de controle van de celdeling en celgroei kunnen leiden tot kankers. Sommige kankerverwekkende genen zijn tumorsuppressorgenen, DNA-herstelgenen en proto-oncogenen. Sommige van de mutaties die kanker veroorzaken, worden getoond in figuur 3.

Figuur 3: Mutaties die kanker veroorzaken

Kankerverwekkende genen

Tumor Suppressor Genen

De tumorsuppressorgenen zijn een soort beschermende genen omdat ze de celgroei beperken door de snelheid van de celdeling en celdood te volgen. De mutatie van een tumor suppressor gen veroorzaakt ongecontroleerde celgroei en vormt een celmassa die bekend staat als een tumor. Sommige van de tumor suppressor genen zijn p53, BRCA1, en BRCA2. 

Proto-oncogenen

De gemuteerde proto-oncogenen staan ​​bekend als oncogenen. Oncogenen kunnen kanker veroorzaken. De mutaties van oncogenen worden niet geërfd. Twee veel voorkomende oncogenen zijn HER2 en ras. De HER2 gen is betrokken bij het beheersen van de groei en verspreiding van kanker. De ras genfamilie wordt gecodeerd voor de eiwitten in de celgroei, celdood en celcommunicatiewegen.

DNA-reparatie Genen

DNA-herstelgenen worden gecodeerd voor de eiwitten die betrokken zijn bij de fixatie van de fouten in DNA-replicatie. De mutaties in deze genen produceren defecte eiwitten die niet in staat zijn om de fouten die kanker veroorzaken te herstellen. Als een voorbeeld is DNA-ligase een enzym dat betrokken is bij de ligatie van gekerfd DNA. De mutaties in het DNA-ligasegen maken de accumulatie van gekerfd DNA in het genoom mogelijk, wat leidt tot kankers. DNA-ligase, dat is omringd door de dubbele DNA-helix, wordt getoond in figuur 4.

Figuur 4: DNA-ligase

Bij mensen, als een aanzienlijke hoeveelheid somatische mutaties (mutaties in lichaamscellen) worden in een bepaald weefsel verzameld in de loop van de levensduur, het kan kanker veroorzaken. Somatische mutaties zijn ook bekend als verworven mutaties. De eerste somatische mutatie waarvan is vastgesteld dat deze kanker veroorzaakt, is gemuteerd HRAS gen, een proto-oncogen. Het veroorzaakt kanker in de blaas. Ongeveer 50% van de kankers wordt veroorzaakt door somatische mutaties van p53 gen. Sommige van de kiemlijnmutaties (mutaties in kiemcellen) zoals colorectale kankers gaan over in het nageslacht. Kiemlijn-mutaties in BRCA1 en BRCA2 gen veroorzaken erfelijke eierstok- of borstkanker.

Conclusie

Fouten kunnen tijdens DNA-replicatie in de DNA-streng worden geïncorporeerd. Verschillende mechanismen zijn betrokken bij het repareren van fouten veroorzaakt door DNA-replicatie. Sommige van de fouten gaan echter over naar de volgende celgeneratie en veroorzaken mutaties. De mutaties in kankerverwekkende genen leiden tot de inductie van kankervorming.

Referentie:

1. Bid, Leslie A. "DNA-replicatie en oorzaken van mutatie." Natuurnieuws, Nature Publishing Group, hier beschikbaar.
2. "De genetica van kanker." Cancer.Net, 28 augustus 2015, hier beschikbaar.

Afbeelding met dank aan:

1. "0322 DNA Nucleotides" Door OpenStax - (CC BY 4.0) via Commons Wikimedia
2. "Guanine" door Mrbean427 - guanine tautenumerisatie (CC BY-SA 3.0) via Commons Wikimedia
3. "Kanker vereist meerdere mutaties van NIHen" (Public Domain) via Commons Wikimedia
4. "DNA-reparatie" door Tom Ellenberger, de medische faculteit van de universiteit van Washington in St. Louis. - Biomedical Beat, Cool Image Gallery (Public Domain) via Commons Wikimedia