Differkinome

Hoe kan beschadigd DNA worden gerepareerd

Wetenschap
Share

Cellulair DNA wordt door zowel exogene als endogene processen beschadigd. In het algemeen kan het menselijk genoom miljoenen schade per dag ondergaan. De veranderingen in het genoom veroorzaken fouten in genexpressie, waarbij eiwitten met veranderde structuren worden geproduceerd. Eiwitten spelen een belangrijke rol in de cel door zich te verdiepen in cellulaire functies en cel signalering. Daarom kan DNA-schade niet-functionele eiwitten veroorzaken die uiteindelijk tot kankers leiden. Bovendien kunnen de veranderingen in het genoom doorgaan naar de volgende celgeneratie, waardoor permanente veranderingen bekend worden als mutaties. Daarom is het van cruciaal belang om DNA-beschadigingen te herstellen, en een aantal cellulaire mechanismen zijn bij dit proces betrokken. Sommige van deze reparatiemechanismen omvatten basale excisieherstel, nucleotide-excisieherstel en dubbelstrengige breukherstel.

Key Areas Covered

1. Wat zijn DNA-schade
     - Definitie, oorzaken, typen
2. Hoe kan beschadigd DNA worden gerepareerd
     - Schadeherstelmechanismen
3. Wat er gebeurt als DNA-schade niet wordt hersteld
     - Cellulaire reacties voor beschadigd cellulair DNA

Sleutelbegrippen: Directe omkering van basen, DNA-schade, herstel van dubbele strandschade, endogene factoren, exogene factoren, herstel van schade aan één streng

Wat zijn DNA-schade

DNA-beschadigingen zijn de wijzigingen van de chemische structuur van het DNA, inclusief ontbrekende base van de DNA-backbone, chemisch gewijzigde basen of dubbelstrengsbreuken. Zowel omgevingsredenen (exogene factoren) als cellulaire bronnen zoals interne metabolische processen (endogene factoren) veroorzaken schade aan het DNA. Gebroken DNA wordt getoond in Figuur 1.

Figuur 1: Gebroken DNA

Oorzaken: exogene factoren

Exogene factoren kunnen fysieke of chemische mutagenen zijn. De fysische mutagenen zijn voornamelijk UV-straling die vrije radicalen genereert. Vrije radicalen veroorzaken zowel enkelstrengs als dubbelstrengsbreuken. Chemische mutagenen zoals alkylgroepen en stikstofmosterdverbindingen binden covalent aan DNA-basen. 

Oorzaken: endogene factoren

Biochemische reacties van de cel kunnen ook de basen in DNA gedeeltelijk of volledig verteren. Enkele van de biochemische reacties die de chemische structuur van DNA veranderen, worden hieronder beschreven.

  • Depurinatie - Depurinatie is de spontane afbraak van purinebasen van de DNA-streng.
  • Depyrimidinatie - Depyrimidinatie is de spontane afbraak van pyrimidine-basen uit de DNA-streng. 
  • Deaminatie - Deaminatie verwijst naar het verlies van aminegroepen uit adenine, guanine en cytosine-basen.
  • DNA-methylatie - DNA-methylatie is de toevoeging van een alkylgroep aan de cytosinebase op de CpG-locaties. (Cytosine wordt gevolgd door guanine).

Hoe kan beschadigd DNA worden gerepareerd

Verschillende soorten cellulaire mechanismen zijn betrokken bij de reparatie van DNA-beschadigingen. Herstelmechanismen voor DNA-schade treden op in drie niveaus; directe omkering, enkelstrengige schadeherstel en dubbelstrengige schadeherstel.

Directe omkering

Tijdens directe omkering van DNA-beschadigingen zijn de meeste veranderingen in de basenparen chemisch omgekeerd. Sommige directe omkeringsmechanismen worden hieronder beschreven.

  1. fotoreactivering - UV veroorzaakt de vorming van pyrimidine-dimeren tussen aangrenzende pyrimidine-basen. Fotoreactivering is de directe omkering van pyrimidine-dimeren door de werking van fotolyase. Pyrimidinedimeren worden getoond in Figuur 2.

Figuur 2: Pyrimidine-dimeren

  1. MGMT - De alkylgroepen worden uit basen verwijderd door methylguanine methyltransferase (MGMT).

Schadeherstel voor één strand

Enkelstrengige schadeherstel is betrokken bij de reparatie van beschadigingen in een van de DNA-streng in de DNA-dubbelstreng. Base-excisie reparatie en nucleotide excisie reparatie zijn de twee mechanismen die betrokken zijn bij enkelstrengige schadeherstel.

  1. Base-excision repair (BER) - Bij base-excisieherstel worden enkelvoudige nucleotide-veranderingen door glycosylase van de DNA-streng afgesplitst en DNA-polymerase herynthetiseert de juiste base. Reparatie van basisuitsnijdingen wordt getoond in figuur 3.

Figuur 3: BER

  1. Nucleotide excisie reparatie (NER) - De nucleotide-excisiereparatie is betrokken bij het herstel van vervormingen in DNA zoals pyrimidine-dimeren. 12-24 basen worden door endonucleasen uit de plaats van de beschadiging verwijderd en DNA-polymerase herynthetiseert de juiste nucleotiden.

Double-Strand Schadeherstel

Dubbele strengschade kan leiden tot herschikking van de chromosomen. Niet-homologe eindverbinding (NHEJ) en homologe recombinatie zijn de twee soorten mechanismen die betrokken zijn bij de reparatie van dubbelstrengige schade. Herstelmechanismen voor dubbelstrengs schade worden getoond in figuur 4.

Figuur 4: NHEJ en HR

  1. Niet-homologe eindverbinding (NHEJ) - DNA-ligase IV en een cofactor bekend als XRCC4 houden de twee uiteinden van de gebroken streng vast en voegen zich weer bij de uiteinden. De NHEJ vertrouwt op de kleine homologe sequenties om compatibele uiteinden tijdens opnieuw verbinden te detecteren.
  2. Homologe recombinatie (HR) - Homologe recombinatie gebruikt identieke of bijna identieke gebieden als een sjabloon voor reparatie. Daarom worden de sequenties in homologe chromosomen gebruikt tijdens deze reparatie.

Wat er gebeurt als DNA-schade niet wordt hersteld

Als de cellen hun vermogen verliezen om DNA-schade te herstellen, kunnen drie soorten cellulaire responsen optreden in de cellen met beschadigd cellulair DNA.

  1. Senescentie of biologische veroudering - de geleidelijke verslechtering van functies van cellen
  2. Apoptose - DNA-schade kan cellulaire cascades van apoptose veroorzaken
  3. Maligniteit - ontwikkeling van onsterfelijke kenmerken zoals ongecontroleerde celproliferatie die tot kanker leidt.

Conclusie

Zowel exogene als endogene factoren veroorzaken DNA-beschadigingen die gemakkelijk kunnen worden gerepareerd door cellulaire mechanismen. Drie soorten cellulaire mechanismen zijn betrokken bij de reparatie van DNA-schade. Ze zijn de directe omkering van bases, herstel van schade door enkelstrengs schade en dubbelstrengige schadeherstel.

Afbeelding met dank aan:

1. "Brokechromo" (CC BY-SA 3.0) via Commons Wikimedia
2. "DNA met cyclobutaan-pyrimidine-dimeer" door J3D3 - Eigen werk (CC BY-SA 4.0) via Commons Wikimedia
3. "Dna repair base excersion en" By LadyofHats - (Public Domain) via Commons Wikimedia
4. "1756-8935-5-4-3-l" Door Hannes Lans, Jurgen A Marteijn en Wim Vermeulen - BioMed Central (CC BY 2.0) via Commons Wikimedia

Wetenschap
×