Wat is het effect van DNA-methylatie op genexpressie
Share
Epigenetica is de studie van erfelijke veranderingen in de expressie van genen of erfelijke veranderingen in het fenotype van een bepaald organisme die niet optreden als gevolg van de veranderingen in de nucleotidesequentie van een gen. De epigenetische regulatie van genexpressie speelt een cruciale rol in het functioneren van cellen, omdat het betrokken is bij de weefselspecifieke genexpressie, inactivatie van X-chromosoom en genomische imprinting (de expressie van genen op een ouder-van-oorsprong-specifieke manier). Bovendien veroorzaken stoornissen in de expressie van genen die op epigenetische basis worden gereguleerd, ziekten zoals kankers. De mechanismen die betrokken zijn bij de epigenetische genregulatie zijn DNA-methylatie, niet-getranslateerde RNA's, chromatinestructuur en modificatie. Dit artikel beschrijft het effect van DNA-methylatie op genexpressie.
Key Areas Covered
1. Wat is DNA-methylatie
- Definitie, distributie in het genoom, belang
2. Wat is het effect van DNA-methylatie op genexpressie
- Functie van methylatie
3. Wat is de rol van DNA-methylatie bij celfuncties
- Weefselspecifieke genexpressie, inactivatie van X-chromosoom, genomische imprinting
Sleutelbegrippen: CpG-eilanden, DNA-methylatie, epigenetica, genomische imprinting, weefselspecifieke genexpressie, X-inactivatie
Wat is DNA-methylatie
DNA-methylatie verwijst naar de toevoeging van een methylgroep (-CH3) aan het stikstofhoudende basiscytosine (C) covalent op de 5'-CpG-3'-plaatsen. Een CpG-plaats is een DNA-gebied waar cytosinenucleotide wordt gevolgd door een guanine-nucleotide langs de 5 'naar 3'-richting van een lineaire DNA-streng. Het cytosine is via een fosfaat (p) -groep aan het guanine-nucleotide gekoppeld. DNA-methylatie wordt gereguleerd door DNA-methyltransferase. Het ongemethyleerde en gemethyleerde cytosine wordt getoond in Figuur 1.
Figuur 1: Ongemethyleerde en gemethyleerde cytosine
De niet-gemethyleerde CpG-sites kunnen willekeurig worden verdeeld of in clusters worden gerangschikt. De clusters van CpG-sites worden 'CpG-eilanden' genoemd. Deze CpG-eilanden komen in de promotorregio van veel genen voor. De huishoudgenen, die in de meeste cellen tot expressie worden gebracht, bevatten niet-gemethyleerde CpG-eilanden. In veel gevallen veroorzaken de gemethyleerde CpG-eilanden de repressie van genen. Vandaar dat DNA-methylatie de expressie van genen in verschillende weefsels bestuurt, evenals op specifieke tijdstippen in het leven, zoals bij embryonale ontwikkeling. Gedurende de evolutie is DNA-methylatie belangrijk als een afweermechanisme in de gastheercel bij het stil maken van gerepliceerde transponeerbare elementen, repetitieve sequenties en vreemd DNA zoals viraal DNA.
Wat is het effect van DNA-methylatie op genexpressie
De epigenetische markering van de CpG-plaatsen van de genomen is uniek voor soorten. Het is stabiel gedurende het hele leven en ook erfelijk. Veel CpG-sites zijn gemethyleerd in het menselijk genoom. De belangrijkste functie van DNA-methylatie is het reguleren van de genexpressie afhankelijk van de vereisten van een bepaalde cel. Typisch DNA-methyleringslandschap bij zoogdieren is weergegeven in Figuur 2.
Figuur 2: DNA-methylatie Landschap in zoogdieren
De genexpressie wordt geïnitieerd door de binding van transcriptiefactoren aan de regulerende sequenties van genen zoals enhancers. De veranderingen die door DNA-methylering in de chromatine-structuur worden gebracht, beperken de toegang van transcriptiefactoren tot de regulerende sequenties. Bovendien trekken gemethyleerde CpG-plaatsen methyl-CpG-bindende domeineiwitten aan, waarbij ze de repressorcomplexen rekruteren die verantwoordelijk zijn voor de histonmodificatie. Histonen zijn de eiwitcomponenten van chromatine die de verpakking van DNA veranderen. Dit vormt meer gecondenseerde chromatine structuren bekend als heterochromatine, remming van de genexpressie. Integendeel, euchromatin is een soort losse chromatinestructuren die de genexpressie mogelijk maken.
Wat is de rol van DNA-methylatie bij celfuncties
Over het algemeen zijn DNA-methylatiepatronen in een specifieke cel zeer stabiel en specifiek. Het is betrokken bij de weefselspecifieke genexpressie, inactivatie van X-chromosomen en genomische imprinting.
Weefselspecifieke genexpressie
De cellen van de weefsels zijn gedifferentieerd om een specifieke functie in het lichaam uit te oefenen. Daarom moeten eiwitten die dienen als structurele, functionele en regulerende elementen van de cellen op een differentiële manier worden uitgedrukt. Deze differentiële expressie van eiwitten wordt bereikt door de differentiële patronen van DNA-methylatie van genen in elk type weefsel. Omdat genen in het genoom in elk type cellen in een bepaald organisme hetzelfde zijn, bevatten de genen die niet in een weefsel tot expressie moeten worden gebracht gemethyleerde CpG-eilanden in hun regulerende sequenties. De patronen van DNA-methylatie tijdens de embryonale ontwikkeling verschillen echter van die in de volwassen fase. In kankercellen verschilt het reguliere patroon van DNA-methylatie van een normale cel van dat weefsel. DNA-methylatiepatronen in normale en kankercellen worden getoond in figuur 3.
Figuur 3: DNA-methylatiepatronen in normale en kankercellen
Inactivatie van X-chromosoom
Vrouwtjes hebben twee X-chromosomen, terwijl mannen een X-chromosoom en Y-chromosoom in hun genoom hebben. Een van de X-chromosomen van vrouwen moet tijdens de ontwikkeling worden geïnactiveerd. Dit wordt bereikt door de novo methylering. De inactivatie van het X-chromosoom handhaaft het in de stille fase door het heterochromatine te vormen. De X-inactivatie voorkomt dat de expressie van genproducten gerelateerd aan X-chromosoom tweemaal zo groot is als bij mannen. Bij placentale zoogdieren is de keuze voor het inactiveren van het X-chromosoom willekeurig. Wanneer het echter wordt geïnactiveerd, blijft het de hele levensduur stil. In buideldieren wordt het van de vader afkomstige X-chromosoom echter uitsluitend geïnactiveerd.
Genomic Imprinting
Genomische imprinting verwijst naar de selectieve expressie van genen afhankelijk van de oorsprong van het parentale chromosoom. Als voorbeeld, de vaderlijke kopie van de insuline-achtige groeifactor 2 (IGF2) gen is actief terwijl de maternale kopie inactief is. Het tegenovergestelde geldt echter voor de H19 gen, dat zich dicht op de IGF2 gen in hetzelfde chromosoom. Ongeveer 80 genen van het menselijk genoom zijn bedrukt. DNA-methylatie is verantwoordelijk voor de inactivatie van één ouderlijke kopie van een bepaald gen.
Conclusie
De regulatie van genexpressie door epigenetische veranderingen in genen is een stabiele en erfelijke eigenschap van veel genomen. Een van de belangrijkste mechanismen van epigenetische genregulatie is DNA-methylatie. DNA-methylatie is de permanente toevoeging van een methylgroep aan een cytosineresidu op een CpG-plaats. Gemethyleerde CpG-eilanden nabij de regulerende sequenties van genen onderdrukken de transcriptie van die specifieke genen. Vandaar dat deze genen blijven zwijgen. De stilte van genen door DNA-methylatie is belangrijk in weefselspecifieke genexpressie, X-inactivatie en genomische imprinting.
Referentie:
1. Lim, Derek H K en Eamonn R Maher. "DNA-methylatie: een vorm van epigenetische controle van genexpressie." The Obstetrician & Gynecologist, Blackwell Publishing Ltd, 24 januari 2011, hier beschikbaar.
2. Razin, A en H Cedar. "DNA-methylatie en genexpressie." Microbiologische beoordelingen., U.S. National Library of Medicine, september 1991, hier beschikbaar.
Afbeelding met dank aan:
1. "DNA-methylatie" door Mariuswalter - Eigen werk (CC BY-SA 4.0) via Commons Wikimedia
2. "DNAme landschap" door Mariuswalter - Eigen werk (CC BY-SA 4.0) via Commons Wikimedia
3. "DNA-methylatie in een normale cel versus in een kankercel" door Ssridhar17 - Eigen werk (CC BY-SA 4.0) via Commons Wikimedia
